Randomizowana próba Tocilizumabu w układowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów AD 9

Pacjenci, do których chodziliśmy, to ci z ciężkim, uporczywym układowym MIZS, dla których nie było skutecznego leczenia, co odzwierciedla długi czas trwania choroby, duża liczba aktywnych stawów i wysoka częstotliwość wcześniejszej ekspozycji na czynniki biologiczne na linii podstawowej. W fazie podwójnie ślepej, działania niepożądane wystąpiły u większej liczby pacjentów otrzymujących tocilizumab niż u osób otrzymujących placebo. Częstość występowania infekcji na pacjento-rok wynosiła 2,9 w grupie placebo i 3,4 w grupie tocilizumabu. Skumulowana częstość infekcji (podczas fazy podwójnie ślepej i leczenia otwartego) wynosiła 3,0 na pacjenta rocznie. Łącznie wystąpiło 39 ciężkich działań niepożądanych (w tym 18 ciężkich zakażeń) u pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab. Pacjenci leczeni tocilizumabem wydawali się mieć 25% ryzyka poważnego zdarzenia niepożądanego i 11% ryzyka ciężkiej infekcji na rok leczenia.
Wystąpiły trzy przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Jedna z sześciu infekcji spowodowanych wirusem ospy wietrznej wywołała anomalie laboratoryjne, które były zgodne z łagodnym przypadkiem zespołu aktywacji makrofagów. W pozostałych dwóch przypadkach wycofanie tocilizumabu i niepełne dawkowanie mogły przyczynić się do rozwoju zespołu aktywacji makrofagów. Częstość występowania zespołu aktywacji makrofagów wynosiła 1,9 na 100 pacjento-lat; nie ma ostatecznego oszacowania jego częstości wśród pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS dla porównania. W modelu zwierzęcym wysokie poziomy interleukiny-6 powodowały zespół aktywacji makrofagów w obecności zakaźnego zapalenia26. Jeden pacjent z 10-letnią historią opornego na leczenie układowego JIA miał nadciśnienie płucne. Występowanie nadciśnienia płucnego zgłaszano w ciężkich przypadkach ogólnoustrojowego MIZS, wymagającego wielokrotnego leczenia. Po wystąpieniu objawów choroby płuc większość pacjentów leczono czynnikami biologicznymi (w tym 12 pacjentów z inhibitorami interleukiny 1, 2 z tocilizumabem i 3 z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów).
Sześć z 112 zapisanych pacjentów zmarło, w tym 3, którzy otrzymywali tocilizumab w trakcie badania: pacjent zmarł z powodu podejrzenia odmy ciśnieniowej, z prawdopodobnej sepsy paciorkowcowej i w wypadku drogowym. Pozostałe trzy zgony wystąpiły 6, 12 i 13 miesięcy po wycofaniu (u 2 pacjentów, którzy wycofali się z powodu braku skuteczności iu pacjenta, który wycofał się z powodu nadciśnienia płucnego). W trzech retrospektywnych badaniach kohortowych ogólnoustrojowego MIZS zgony wystąpiły u 2 z 80 pacjentów, 2 na 2 spośród 111 pacjentów, 29 i u 8 z 192 pacjentów30. Niedawno duży amerykański rejestr odnotował sześć zgonów wśród 962 pacjentów z układowym JIA.31 Jednak wszyscy pacjenci z układową MIZS, w tym z monocyklicznymi lub wielocyklicznymi kursami, kwalifikowali się do tych badań Śmiertelność wśród pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS tak ciężkim jak ten w naszej badanej populacji jest nieznana.
Przejściowa neutropenia wystąpiła u 19 pacjentów i ustąpiła (tocilizumab został wstrzymany aż do ustąpienia neutropenii, zgodnie z zaleceniami protokołu); zgłoszono siedem przypadków zakażenia (brak poważnego) u 4 pacjentów. Przejściowy wzrost poziomu aminotransferaz wystąpił u 21 pacjentów. Znaczenie kliniczne zmian stężenia lipidów w surowicy u dzieci, które otrzymały leczenie przeciwzapalne, jest niejasne. Ostatnie badania32 zmian lipidowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazały, że neutralizacja interleukiny-6 jest związana ze wzrostem dużych cząstek LDL, a nie małych cząstek LDL (te ostatnie są uważane za proaterogenne).
Podsumowując, hamowanie interleukiny-6 za pomocą tocilizumabu jest skuteczne w ciężkim, trwałym i niereagującym układowym MIZS. Korzyści z tego leczenia należy porównać z ryzykiem zakażenia, neutropenią i nieprawidłowościami w wynikach testów czynności wątroby. Dłuższe okresy bezpieczeństwa są uzasadnione.
[przypisy: cardiomin b6, biopulp, tylozgryz ]

Powiązane tematy z artykułem: biopulp cardiomin b6 tylozgryz