Inhibitory integrazy HIV – poza rurociągiem i do kliniki

Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) zostało przekształcone w ciągu ostatnich dwóch dekad z choroby prowadzącej do zgonu lub przewlekłej, z powodu skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej – medycznego triumfu.1 Jednak HIV okazał się mistrzowskim artystą ucieczki w odniesieniu do farmakologii. środki strategicznie rozmieszczone w celu zablokowania replikacji, a kontrapunktem do sukcesu antyretrowirusowego jest lekooporność i toksyczność. W przypadku znacznej liczby pacjentów, którzy rozwinęli lub nabyli wysoce odporny na leki HIV, cierpienie z powodu złego działania HIV jest albo rzeczywistością, albo groźbą. U większości pacjentów z wysoce opornym na leki HIV oporność rozwija się z powodu kolejnej ekspozycji na leki przeciw HIV w kontekście niekompletnej supresji wirusologicznej. Obecnie stosowane schematy HIV są zaprojektowane tak, aby były wystarczająco silne, aby stłumić wirus, a tym samym pojawienie się opornych na leki mutantów. Continue reading „Inhibitory integrazy HIV – poza rurociągiem i do kliniki”

Ustawa o niedyskryminacji w zakresie informacji genetycznej – pół kroku w kierunku podziału ryzyka ad

Ponieważ firmy ubezpieczeniowe nie mogą już wykorzystywać w swoich ocenach ryzyka wyraźnie istotnych informacji, takich jak historia rodziny, będą one w większym stopniu polegać na aktualnym stanie zdrowia przy ustalaniu stawek, nawet jeśli mają niewielką wartość w przewidywaniu przyszłej choroby. W świecie post-GINA, nie tylko bardzo chorzy mają jeszcze więcej kłopotów z uzyskaniem niedrogich ubezpieczeń, ale i tak w większości dobrze. Po drugie, podczas gdy ci, którzy otrzymają złe wieści z testów genetycznych, będą polegać na GINA, aby uzyskać ubezpieczenie zdrowotne po stawce subsydiowanej, ci, których geny stawiają na niższe ryzyko, mogą całkowicie lub, co bardziej prawdopodobne, wykupić ubezpieczenie z wyższymi odliczeniami, większy podział kosztów i więcej wykluczeń. Jeżeli mniej ryzykowna część populacji podzieli się na to, co zasadniczo stanowi odrębną pulę ubezpieczeń, nie można spełnić celu, jakim jest rozkładanie kosztów ryzyka genetycznego.
Problemy te ilustrują rzeczywistość, którą powinniśmy byli zrozumieć już dawno: na dłuższą metę przypadkowa reforma systemu opieki zdrowotnej czasami stwarza nowe problemy, nawet przy rozwiązywaniu starych problemów. Continue reading „Ustawa o niedyskryminacji w zakresie informacji genetycznej – pół kroku w kierunku podziału ryzyka ad”

Ustawa o niedyskryminacji w zakresie informacji genetycznej – pół kroku w kierunku podziału ryzyka

Weźmy pod uwagę trzech Amerykanów – jednego o zwiększonym ryzyku genetycznym w przypadku raka okrężnicy, jednego z wywiadem rodzinnym w kierunku raka okrężnicy i jednego z wykryciem kolonoskopowym kilku dużych polipów gruczolakowatych. Zgodnie z Ustawą o niedyskryminacji w zakresie informacji genetycznej (GINA), która została niedawno podpisana przez prezydenta George a W. Busha, zakłady ubezpieczeń zdrowotnych nie mogą odmówić pokrycia i nie mogą podnosić składek za pierwsze dwie osoby, których dane genetyczne lub historia rodzinna stawiają je przy wyższym ryzyku zachorowania na raka jelita grubego.1 Ubezpieczyciele mogliby jednak odmówić sprzedaży trzeciej osobie indywidualnej polisy lub czterokrotności jej składek. Jeśli trzecia osoba jest zapisana w planie ubezpieczenia grupowego sponsorowanym przez pracodawcę, ubezpieczyciele mogą podwyższyć stawki dla wszystkich osób w grupie. Dokonując takich rozróżnień, GINA jest symbolem tego fragmentarycznego i niekonsekwentnego podejścia tego kraju do polityki zdrowotnej, co nie ma większego sensu i pozostawia wielu Amerykanów bez dostępu do opieki lub grozi im finansowa ruina, jeśli szukają opieki. Continue reading „Ustawa o niedyskryminacji w zakresie informacji genetycznej – pół kroku w kierunku podziału ryzyka”

Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 ad 6

W szczególności, raltegrawir był skuteczniejszy niż placebo, niezależnie od wyjściowych czynników prognostycznych. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z niższymi wyjściowymi poziomami HIV-1 RNA lub wyższą wyjściową liczbą komórek CD4 mieli wyższy odsetek odpowiedzi niż pacjenci z wyższymi wyjściowymi poziomami RNA HIV-1 lub niższymi wyjściowymi liczbami komórek CD4; jednak różnice w skuteczności leczenia pomiędzy grupami raltegrawiru i placebo były zgodne w kierunku i wielkości w tych podgrupach. Odkrycia te są podobne do tych z badań T-20 vs. zoptymalizowanego schematu dawkowania (TORO-1 i TORO-2) enfuwirtydu.5,6,15 Jak stwierdzono w badaniu II fazy raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów zakażonych wirusem opornym na wiele leków, 7 raltegrawirów miało lepszą skuteczność w porównaniu z placebo u pacjentów otrzymujących zoptymalizowaną terapię podstawową z wynikiem genotypowym lub fenotypowym o czułości 0, co jest ogólnie uznawane jako najtrudniejszy scenariusz leczenia. Niemniej jednak, w miarę możliwości, należy unikać funkcjonalnej monoterapii raltegrawirem (w której nie ma w pełni aktywnych leków w zoptymalizowanej terapii w tle), zważywszy na większą bezwzględną częstość odpowiedzi u pacjentów z bardziej aktywną zoptymalizowaną terapią podstawową (określaną jako czułość genotypowa lub fenotypowa> 0), jak również mniejsze ryzyko niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności u pacjentów otrzymujących bardziej aktywne zoptymalizowane terapie tła. Continue reading „Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 ad 6”

Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 ad 5

U pacjentów leczonych typranawirem w ramach zoptymalizowanej terapii w tle, u których wirus był genotypowo oporny na typranawir, 36% biorców raltegrawiru w porównaniu z 15% pacjentów otrzymujących placebo miało poziomy RNA HIV-1 mniejsze niż 50 kopii na mililitr ; odpowiednie średnie zmiany w liczbie CD4 wynosiły odpowiednio 79 i 12 na milimetr sześcienny. Rysunek 4. Ryc. 4. Wartości procentowe pacjentów z poziomem RNA wirusa HIV-1 poniżej 50 kopii na mililitr w 48 tygodniu, zgodnie z charakterystyką demograficzną i podtypem wirusowym. Continue reading „Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 ad 5”

Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 czesc 4

U pacjentów otrzymujących zoptymalizowaną terapię podstawową z wynikiem oceny czułości genotypowej 0, poziom RNA HIV-1 mniejszy niż 50 kopii na mililitr osiągnięto w 48. tygodniu u 45% pacjentów otrzymujących raltegrawir w porównaniu z 3% pacjentów otrzymujących placebo, a średnie zmiany liczby komórek CD4 między stanem wyjściowym a 48 tygodniem wynosiły odpowiednio 81 i 11 na milimetr sześcienny (Figura 2). Wśród pacjentów z bardziej zoptymalizowaną terapią podstawową, odzwierciedloną przez 2-punktową wrażliwość genotypową, 77% biorców raltegrawiru miało poziomy RNA HIV-1 poniżej 50 kopii na mililitr w 48 tygodniu, w porównaniu z 62% biorców placebo; odpowiadające średnie zmiany liczby komórek CD4 wynosiły odpowiednio 145 i 87 na milimetr sześcienny. Podobne wyniki zaobserwowano w analizie podgrupy na podstawie oceny fenotypowej wrażliwości. Jedynie u stosunkowo nielicznych pacjentów, u których zoptymalizowana terapia podstawowa była związana z czułością genotypową lub fenotypową wynoszącą 3 lub więcej, korzyść terapeutyczna raltegrawiru w porównaniu z placebo była niejednoznaczna. Continue reading „Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 czesc 4”

Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 cd

Wybrana podstawowa charakterystyka pacjentów w badaniu BENCHMRK-1 i BENCHMRK-2. Wszystkich 699 pacjentów leczono za pomocą BENCHMRK-1 i BENCHMRK-2: 462 pacjentów otrzymywało raltegrawir, a 237 otrzymywało placebo. Wyjściowa charakterystyka była zasadniczo zrównoważona pomiędzy grupami leczenia w ramach każdego badania.11 Tabela zawiera listę wybranych podstawowych cech, które zostały zidentyfikowane jako czynniki potencjalnie wpływające na skuteczność terapii przeciwretrowirusowej. Te współzmienne obejmują wyjściowy poziom RNA HIV-1 i liczbę komórek CD4; stosowanie lub niewykorzystywanie nowo dostępnych leków przeciwretrowirusowych, takich jak enfuwirtyd, darunawir i typranawir w ramach zoptymalizowanej terapii w tle; liczba aktywnych inhibitorów proteazy stosowanych w zoptymalizowanej terapii w tle; oraz liczbę aktywnych leków w zoptymalizowanej terapii podstawowej, mierzonej na podstawie oceny wrażliwości fenotypowej lub genotypowej na początku badania. Wyjściowe poziomy RNA HIV-1 były większe niż 100 000 kopii na mililitr u 35% biorców raltegrawiru i 33% biorców placebo. Continue reading „Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 cd”

Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 ad

Autorzy mieli dostęp do wszystkich danych badawczych na żądanie. Raport ten został opracowany głównie przez dwóch autorów akademickich i czterech autorów branżowych i został krytycznie sprawdzony i zatwierdzony przez wszystkich autorów w ostatecznej formie przed ich przesłaniem. Wszyscy autorzy gwarantują kompletność i dokładność danych. Projekt badania
Identyczny projekt badania BENCHMRK-1 i BENCHMRK-2, kryteria oceny aktywności optymalnej terapii w tle oraz ogólna ocena skuteczności zostały szczegółowo opisane w artykule Steigbigela i in. w tym wydaniu Dziennika.11 Analizy skuteczności podgrup obejmowały pełne 48-tygodniowe dane z obu badań. Continue reading „Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 ad”

Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1

Oceniliśmy skuteczność raltegrawiru i rozwój oporności na wirusa w dwóch identycznych badaniach z udziałem pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu (HIV-1) z potrójną lekoopornością, u których nie powiodło się leczenie przeciwretrowirusowe. Metody
Przeprowadziliśmy analizy podgrup danych z 48. tygodnia w obu badaniach zgodnie z podstawowymi czynnikami prognostycznymi. Genotypowanie genu integrazy przeprowadzono u biorców raltegrawiru z niewydolnością wirusologiczną.
Wyniki
Odpowiedzi wirusologiczne na raltegrawir były konsekwentnie lepsze od odpowiedzi na placebo, niezależnie od wyjściowych wartości poziomu RNA HIV-1; Liczba komórek CD4; genotypowy lub fenotypowy wynik wrażliwości; stosowanie lub nie wykorzystywanie darunawiru, enfuwirtydu lub obu tych leków w zoptymalizowanej terapii w tle; lub cechy demograficzne. Continue reading „Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1”

Raltegrawir zoptymalizowaną terapią tła dla opornej infekcji HIV-1 ad 9

Wyniki te były zgodne między dwoma badaniami BENCHMRK. U większości pacjentów w obu badaniach występował AIDS przy niepowodzeniu w wielu wcześniejszych reżimach przeciwretrowirusowych, z pojawieniem się wysoce opornego wirusa. Niższe odpowiedzi wirusologiczne w grupach otrzymujących placebo w porównaniu z grupami raltegrawiru były zgodne z wynikami innych badań dotyczących podobnych populacji i świadczą o niedostatkach starszych opcji leczenia w tym kontekście.39-47 Korzyści immunologiczne potwierdzone zwiększoną liczbą komórek CD4 były następujące: obserwowano również podczas leczenia raltegrawirem. Ogólnie profile zdarzeń niepożądanych były na ogół podobne w przypadku schematów raltegrawiru i placebo. Nieproporcjonalna diagnoza kilku nowotworów w grupach raltegrawiru w porównaniu z grupami placebo w czasie 16-tygodniowych analiz w dwóch badaniach BENCHMRK spowodowała kompleksowy przegląd wszystkich nowotworów występujących w czterech fazach 2-3 prób raltegrawiru.31 48,49 Dane z trzech badań u pacjentów wcześniej leczonych w dużym stopniu były połączone z danymi z jednego badania z wcześniej nieleczonymi pacjentami i zostały skorygowane na czas obserwacji po fazie podwójnie ślepej50. Continue reading „Raltegrawir zoptymalizowaną terapią tła dla opornej infekcji HIV-1 ad 9”