Inhibitory integrazy HIV – poza rurociągiem i do kliniki

Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) zostało przekształcone w ciągu ostatnich dwóch dekad z choroby prowadzącej do zgonu lub przewlekłej, z powodu skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej – medycznego triumfu.1 Jednak HIV okazał się mistrzowskim artystą ucieczki w odniesieniu do farmakologii. środki strategicznie rozmieszczone w celu zablokowania replikacji, a kontrapunktem do sukcesu antyretrowirusowego jest lekooporność i toksyczność. W przypadku znacznej liczby pacjentów, którzy rozwinęli lub nabyli wysoce odporny na leki HIV, cierpienie z powodu złego działania HIV jest albo rzeczywistością, albo groźbą. U większości pacjentów z wysoce opornym na leki HIV oporność rozwija się z powodu kolejnej ekspozycji na leki przeciw HIV w kontekście niekompletnej supresji wirusologicznej. Obecnie stosowane schematy HIV są zaprojektowane tak, aby były wystarczająco silne, aby stłumić wirus, a tym samym pojawienie się opornych na leki mutantów. Gdy przywiązanie do leku jest suboptymalne lub zmienia się wchłanianie leku lub metabolizm, replikacja wirusa przekracza próg niezbędny do selekcji i wzrostu mutantów opornych na lek. Niestety, genetyczna bariera dla oporności na leki dla kilku najważniejszych czynników HIV jest niska, wymagając jedynie pojedynczej mutacji punktowej, aby nadać utratę aktywności. Wirus lekooporny może być przenoszony z osoby na osobę i z matki na dziecko, chociaż przenoszenie szczepów opornych na wiele klas leków jest rzadkie do tej pory2.
Przez ponad dekadę podchodziliśmy do leczenia lekoopornego HIV jako zadania syzyfistycznego, stosując strategię, o której wiedzieliśmy od początku, skazaną na porażkę – dodanie jednego nowego agenta do schorowanego schematu. Podejście to opierało się nie na ignorancji, ale na braku nowych klas środków antyretrowirusowych. Sytuację dodatkowo komplikuje niepełne zrozumienie oporności krzyżowej i nasza niepełna zdolność do przewidywania resztkowej aktywności przeciwretrowirusowej związanej z poszczególnymi lekami w klasach leków skierowanych na inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV i inhibitory proteazy.
W przypadku pacjentów zakażonych lekoopornym HIV, dodanie pojedynczego nowego leku do nieodpowiedniego schematu zapewnia tymczasową korzyść, ale nieuchronnie prowadzi do selekcji wirusa, który jest jeszcze bardziej odporny na leki. Niektóre szczepy, które są wysoce lekooporne, replikują mniej wydajnie in vitro niż inne, lecz ciągła replikacja tych szczepów in vivo jest nadal związana ze spadkiem funkcji immunologicznej. Tak więc, opóźnienie zmiany trybu leczenia powoduje, że pacjent jest narażony na poważne infekcje i nowotwory, a także na krążący szczep wirusa HIV bardziej oporny na przyszły reżim przeciwretrowirusowy szkieletu . W tych okolicznościach dostawcy i pacjenci stają w zakręcie, zmuszając ich do gry w strategię wyczekiwania lub zmianę strategii.
Do niedawna tempo rozwoju leków przeciwko HIV nie sprzyjało agresywnemu podejściu do leczenia pacjentów z wysoce opornym na leki wirusem. Od 2003 roku dziewięć nowych leków i trzy nowe klasy leków, w tym inhibitory integrazy HIV, zostały zatwierdzone do leczenia HIV. Integracja HIV była naturalnym celem chemioterapii HIV, ponieważ zarówno jej kluczowa rola w cyklu życia HIV, jak i brak ludzkiego homologa
[przypisy: aorta wstępująca, depribon, ecarla allegro ]

Powiązane tematy z artykułem: aorta wstępująca depribon ecarla allegro