Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1

Oceniliśmy skuteczność raltegrawiru i rozwój oporności na wirusa w dwóch identycznych badaniach z udziałem pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu (HIV-1) z potrójną lekoopornością, u których nie powiodło się leczenie przeciwretrowirusowe. Metody
Przeprowadziliśmy analizy podgrup danych z 48. tygodnia w obu badaniach zgodnie z podstawowymi czynnikami prognostycznymi. Genotypowanie genu integrazy przeprowadzono u biorców raltegrawiru z niewydolnością wirusologiczną.
Wyniki
Odpowiedzi wirusologiczne na raltegrawir były konsekwentnie lepsze od odpowiedzi na placebo, niezależnie od wyjściowych wartości poziomu RNA HIV-1; Liczba komórek CD4; genotypowy lub fenotypowy wynik wrażliwości; stosowanie lub nie wykorzystywanie darunawiru, enfuwirtydu lub obu tych leków w zoptymalizowanej terapii w tle; lub cechy demograficzne. Wśród pacjentów w dwóch badaniach połączonych, którzy po raz pierwszy stosowali enfuwirtyd i darunawir, poziom RNA HIV-1 mniejszy niż 50 kopii na mililitr osiągnięto u 89% biorców raltegrawiru i 68% otrzymujących placebo. Poziom RNA wirusa HIV-1 mniejszy niż 50 kopii na mililitr osiągnięto u 69% i 80% biorców raltegrawiru oraz u 47% i 57% pacjentów otrzymujących placebo po raz pierwszy z użyciem darunawiru lub enfuwirtydu po raz pierwszy. Po 48 tygodniach 105 z 462 biorców raltegrawiru (23%) miało niewydolność wirusologiczną. Przeprowadzono genotypowanie u 94 pacjentów otrzymujących raltegrawir z niewydolnością wirusologiczną. Podczas leczenia 64 pacjentów (68%) wystąpiły mutacje wewnątrzgałkowe, o których wiadomo, że są związane z fenotypową opornością na raltegrawir. Czterdzieści osiem z tych 64 pacjentów (75%) miało dwie lub więcej mutacji związanych z opornością.
Wnioski
W połączeniu ze zoptymalizowanym schematem dawkowania w obu badaniach, konsekwentnie korzystny efekt leczenia raltegrawirem w porównaniu z placebo został wykazany w klinicznie istotnych podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z wyjściową charakterystyką, która typowo przewiduje słabą odpowiedź na leczenie przeciwretrowirusowe: wysoki poziom RNA HIV-1 poziom, niska liczba komórek CD4 oraz niski wskaźnik wrażliwości genotypowej lub fenotypowej. (Numery ClinicalTrials.gov, NCT00293267 i NCT00293254.)
Wprowadzenie
Interaktywna grafika
Struktura wirusa HIV, cykl życia i oś czasu.
Pomimo znacznego spadku wskaźników umieralności i zachorowalności związanej z wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową w ciągu ostatniej dekady nadal istnieje znaczące zapotrzebowanie na skuteczne leki przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych opornym ludzkim wirusem niedoboru odporności typu (HIV-1) .1,2 większość licencjonowanych leków przeciwretrowirusowych należy do trzech klas ukierunkowanych na proteazę HIV-1 lub odwrotną transkryptazę, a wśród leków w każdej klasie występuje znaczna oporność krzyżowa. 3.4 U pacjentów z opornym wirusem stosowanie leków przeciwretrowirusowych z nowych klas oferuje znaczne potencjalna korzyść z powodu braku odporności krzyżowej.5-7
Liczba integrazy HIV-1 stanowi nowy cel terapeutyczny. W konsekwencji, inhibitory integrazy HIV-1 powinny zachowywać aktywność przeciwko wirusowi HIV-1, który jest oporny na inne klasy leków przeciwretrowirusowych. Raltegrawir (MK-0518, Isentress, Merck), inhibitor transferu nicieni HIV, wykazuje znaczną skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych HIV-1,7,10,11, w tym u osób z wielolekoopornym HIV-1 i historia niepowodzenia leczenia. 7, 11 W badaniu fazy 2 wcześniej leczonych pacjentów, u których wystąpił wirus oporny na wiele leków, średnie zmniejszenie obciążenia wirusem w 24. tygodniu wahało się od 1,8 do 1,9 log10 kopii na mililitr u otrzymujących raltegrawir w dawkach 200, 400 lub 600 mg dwa razy na dobę w połączeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową, w porównaniu z 0,4 log10 kopii na mililitr u osób otrzymujących tylko zoptymalizowaną terapię w tle; u około 60% pacjentów otrzymujących raltegrawir, w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących placebo, poziom RNA HIV-1 zmniejszył się do mniej niż 50 kopii na mililitr.7. Odkrycia te zostały potwierdzone w obu fazach 3: BENCHMRK-1 i BENCHMRK-2. badania kliniczne (blokowanie interegrazy w leczeniu pacjentów z nowym związkiem przeciw HIV, badania Merck) .11 W niniejszym raporcie przedstawiamy wyniki analiz podgrupy skuteczności i ocenę wirusologicznej oporności na raltegrawir u pacjentów z niewydolnością wirusologiczną, z wykorzystaniem danych z tygodnia 48 z połączonych badań BENCHMRK-1 i BENCHMRK-2.
Metody
Badania zostały zaprojektowane, zarządzane i analizowane przez sponsora we współpracy z autorami akademickimi
[podobne: plastry evra ulotka, nabłonki wielokątne w moczu, salicylan choliny ]

Powiązane tematy z artykułem: nabłonki wielokątne w moczu plastry evra ulotka salicylan choliny