Analiza podgrup i oporności na Raltegrawir w zakresie opornego zakażenia HIV-1 ad 6

W szczególności, raltegrawir był skuteczniejszy niż placebo, niezależnie od wyjściowych czynników prognostycznych. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z niższymi wyjściowymi poziomami HIV-1 RNA lub wyższą wyjściową liczbą komórek CD4 mieli wyższy odsetek odpowiedzi niż pacjenci z wyższymi wyjściowymi poziomami RNA HIV-1 lub niższymi wyjściowymi liczbami komórek CD4; jednak różnice w skuteczności leczenia pomiędzy grupami raltegrawiru i placebo były zgodne w kierunku i wielkości w tych podgrupach. Odkrycia te są podobne do tych z badań T-20 vs. zoptymalizowanego schematu dawkowania (TORO-1 i TORO-2) enfuwirtydu.5,6,15 Jak stwierdzono w badaniu II fazy raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów zakażonych wirusem opornym na wiele leków, 7 raltegrawirów miało lepszą skuteczność w porównaniu z placebo u pacjentów otrzymujących zoptymalizowaną terapię podstawową z wynikiem genotypowym lub fenotypowym o czułości 0, co jest ogólnie uznawane jako najtrudniejszy scenariusz leczenia. Niemniej jednak, w miarę możliwości, należy unikać funkcjonalnej monoterapii raltegrawirem (w której nie ma w pełni aktywnych leków w zoptymalizowanej terapii w tle), zważywszy na większą bezwzględną częstość odpowiedzi u pacjentów z bardziej aktywną zoptymalizowaną terapią podstawową (określaną jako czułość genotypowa lub fenotypowa> 0), jak również mniejsze ryzyko niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności u pacjentów otrzymujących bardziej aktywne zoptymalizowane terapie tła. Na przykład u 89% pacjentów otrzymujących raltegrawir wraz z enfuwirtydem i darunawirem po raz pierwszy w swojej zoptymalizowanej terapii w tle, poziom RNA HIV-1 zmniejszył się do mniej niż 50 kopii na mililitr. Ta istotna stopa supresji wirusa, która zbliża się do częstości zgłaszanych wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie byli wcześniej leczeni, 16 jest godna uwagi dla pacjentów zakażonych wirusem, który ma potrójną lekooporność i u których wcześniej zawiodła terapia. Badania BENCHMRK, wraz z innymi niedawno opublikowanymi badaniami, 13,17 wskazują, że hamowanie obciążenia wirusem do mniej niż 50 kopii na mililitr jest osiągalnym celem, nawet u pacjentów z ciężkim traktowaniem zakażonych wirusem, który ma wieloskładnikową oporność na lek.
U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie raltegrawiru z typranawirem zmniejszało nadir poziomy raltegrawiru o 55% .12 Dlatego przeprowadzono szczegółową analizę stosowania typranawiru w badaniach fazy 3 BENCHMRK w celu oceny potencjalnego wpływu na skuteczność raltegrawiru. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali typranawir w ramach zoptymalizowanej terapii w tle zarówno w grupie raltegrawiru, jak iw grupie placebo, osoby z wirusem opornym na typranawir miały niższy odsetek odpowiedzi niż te z wirusem wrażliwym na typranawir, prawdopodobnie z powodu braku aktywnego inhibitora proteazy w Oparte na tipranawir zoptymalizowane terapie tła. U pacjentów z wrażliwym na typranawir wirusem zastosowanie typranawiru jako części zoptymalizowanej terapii w tle nie wydaje się negować korzystnego efektu leczenia w grupach raltegrawiru.
Płeć, rasa lub grupa etniczna, region geograficzny i podtyp wirusa (klad B w porównaniu do innych kladów) najwyraźniej nie wpłynęły na ogólną skuteczność. Analizy podgrup zależne od płci, rasy lub grupy etnicznej, regionu geograficznego i podtypu wirusa wykazały ogólnie wyższe wskaźniki odpowiedzi u biorców raltegrawiru niż u biorców placebo, ale konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych obserwacji.
Ograniczone dane dotyczące oporności genotypowej dostępne do tej pory potwierdzają wyniki badań in vitro, że więcej niż jedna mutacja integrazy jest generalnie obserwowana w szczepach HIV, które stają się odporne na raltegrawir. 9 Przewidywano genotypową oporność na raltegrawir, u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w grupach raltegrawiru, szczególnie u tych, którzy otrzymywali raltegrawir jako monoterapię funkcjonalną W związku z tym zaleca się stosowanie raltegrawiru w połączeniu z co najmniej jednym innym aktywnym lekiem przeciwretrowirusowym, jeśli jest to możliwe, w celu ograniczenia do minimum rozwoju oporności i ryzyka niewydolności wirusologicznej, zgodnie z zaleceniami zawartymi w formalnych wytycznych dotyczących leczenia wszystkich leków przeciwretrowirusowych. Dane dotyczące długoterminowej skuteczności, powyżej 48 tygodni, szczególnie u pacjentów otrzymujących zoptymalizowaną terapię podstawową z oceną czułości genotypowej i fenotypowej wynoszącą 0, pomogą w interpretacji specyficznych mutacji integrazy i ich wkładowi w rozwój oporności na raltegrawir.
Podsumowując, leczenie raltegrawirem w połączeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową, w porównaniu ze zoptymalizowaną samą terapią podstawową, spowodowało znaczące korzyści wirusologiczne i immunologiczne przez co najmniej 48 tygodni w obu międzynarodowych badaniach BENCHMRK. Przedstawione tutaj analizy podgrup wykazują stale korzystny efekt leczenia raltegrawiru, niezależnie od miana wirusa, liczby komórek CD4 i oceny wrażliwości genotypowej lub fenotypowej na początku badania i niezależnie od tego, czy enfuwirtyd, darunawir, czy oba zostały uwzględnione w zoptymalizowanej terapii w tle. Nasze dane dostarczają dowodów, że raltegrawir będzie cennym dodatkiem do obecnego uzbrojenia w leczeniu pacjentów zakażonych wielolekoopornym HIV-1.
[przypisy: salicylan choliny, cardiomin b6, sprawdzian układ pokarmowy ]

Powiązane tematy z artykułem: cardiomin b6 salicylan choliny sprawdzian układ pokarmowy