Aktywność przeciwmalaryczna KAF156 w malarii Falciparum i Vivax cd

Klirens gorączki został zdefiniowany jako co najmniej dwa następujące po sobie normalne pomiary temperatury ciała. Liczba pasożytów na 1000 czerwonych komórek była podawana dla rozmazów cienkowarstwowych, a liczba pasożytów na 200 białych komórek (lub na 500 białych komórek, jeśli liczba wynosiła <10 pasożytów) była zgłaszana dla rozmazów grubowarstwowych. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa
Pierwszorzędową miarą skuteczności w kohortach z wieloma dawkami był czas klirensu pasożyta: przerwa od pierwszej dawki do pierwszej z dwóch kolejnych negatywnych prób krwi. W kohorcie z pojedynczą dawką skuteczność oceniano zarówno jako czas klirensu pasożyta, jak i wskaźnik wyleczenia po 28 dniach, potwierdzony za pomocą genotypowania reakcji łańcuchowej polimerazy. Bezpieczeństwo oceniano na podstawie codziennej oceny objawów, a także badania klinicznego, badań elektrokardiograficznych przed i po podaniu dawki oraz badań hematologicznych, chemicznych we krwi i moczu podczas badań przesiewowych; w dniach 2, 3 i 5; i po zakończeniu badania, zdefiniowanego jako dzień 11 w kohortach z wieloma dawkami i jako dzień 29 w kohorcie z pojedynczą dawką. W celu oceny nasilenia zdarzeń niepożądanych zastosowano ogólną definicję terminów występowania zdarzeń niepożądanych National Institute of Cancer, wersja 8 4.0.
Farmakokinetyka
Próbki krwi do pomiaru stężenia w osoczu KAF156 zebrano przed podaniem dawki (0 godzin); w 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu dawki w dniach i 3; oraz w 36, 48, 96, 144 i 192 godziny po podaniu ostatniej dawki. Zebrano mocz i zapisano objętości w dniach i 3 przed podaniem leku, a następnie pomiędzy 0 i 24 godzinami i ponownie pomiędzy 24 a 48 godzinami w kohorcie z pojedynczą dawką. Poziomy KAF156 w osoczu i moczu analizowano za pomocą zwalidowanej metody wysokosprawnej chromatografii cieczowej ze spektrometrią masową z niższą granicą oznaczalności ng na mililitr w osoczu i 1000 ng na mililitr w moczu. Właściwości farmakokinetyczne KAF156 określono metodami niekompartmentowymi przy użyciu Phoenix WinNonLin, wersja 6.2 (Certara).
Markery molekularne
Izolaty P. falciparum uzyskane przy przyjęciu i podczas epizodów zaostrzeń zostały w pełni zsekwencjonowane. Sekwencje genetyczne zbadano pod względem mutacji w genie P. falciparum kodującym region śrubowy białka kelch K13, które są związane z opornością na artemizynę, 9 mutacjami w PfCRT i PfMDR, które są związane z opornością na aminoquinoliny i mutacjami w PfCARL, które są związane z odpornością na KAF156.7
Analiza statystyczna
Obliczyliśmy, że w kohortach z wieloma dawkami 20 pacjentów (10 na kohortę) zapewni ponad 88% mocy obserwowania medianowego czasu klirensu wynoszącego mniej niż 96 godzin, przy założeniu, że wartość prawdziwa wynosi mniej niż 80 godzin w zakresie prawdopodobne współczynniki zmienności. Wielkość próby dla kohorty z pojedynczą dawką nie została formalnie obliczona, aby zapewnić określoną moc, ale została wybrana na podstawie celu dla obserwowanego odsetka wyleczeń wynoszącego 50% lub więcej. Szacujemy, że przy próbie 20 pacjentów prawdopodobieństwo osiągnięcia tego celu wynosiłoby 75% lub więcej, przy założeniu prawdziwego współczynnika wyleczenia wynoszącego 55% lub więcej oraz, że prawdopodobieństwo wynosi 11% lub mniej, zakładając prawdziwe wyleczenie. wskaźnik mniejszy niż 35%
[więcej w: procto hemolan żel, salicylan choliny, tenaxum ]

Powiązane tematy z artykułem: procto hemolan żel salicylan choliny tenaxum