Aktywność przeciwmalaryczna KAF156 w malarii Falciparum i Vivax ad 7

Mniej niż 10% podanej dawki zostało wydalone w moczu w postaci niezmienionej w okresach zbierania. Molekularne znaczniki oporu
W próbkach wyjściowych i przedostawkowych 14 spośród 31 zakażeń P. falciparum miało niesynonimowe polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w genie K13, z których 10 było mutacją C580Y silnie związaną z opornością na artemizynę (Tabela Czasy i tempo klirensu pasożytów były podobne w przypadku infekcji i bez tych markerów molekularnych (tabela S2 w dodatku uzupełniającym). W przypadku 28 z 31 izolatów od pacjentów z malarią wywołaną przez P. falciparum wystarczające było pokrycie genu PfCARL. Dla każdego z 28 izolatów był albo jeden z ośmiu różnych, niesynonimicznych SNP albo jeden z trzech insercji lub delecji w PfCARL, w porównaniu z genomem referencyjnym 3D7 (Tabela S3 i Fig. S2 w Uzupełniającym Dodatku). Żaden z tych polimorfizmów nie pokrywa się z żadną z wcześniej zidentyfikowanych mutacji nadających oporność na lek KAF156,7 i szybkości usuwania pasożyta, nie różniły się w zależności od zidentyfikowanych polimorfizmów PfCARL (Fig.
Dyskusja
Potrzebne są nowe leki przeciwmalaryczne w miarę rozprzestrzeniania się oporności na artemizynę w południowo-wschodniej Azji i opornych na lekach partnerskich.12-14 Nieuleczalna malaria falciparum odwróciłaby wiele istotnych korzyści w zakresie kontroli i eliminacji malarii, które zostały dokonane w ostatnich latach. Imidazolopiperazyna KAF156 reprezentuje nową klasę środka przeciwmalarycznego zarówno z aktywnością preerytrocytarną, jak i we krwi. W badaniu aktywności przeciwmalarycznej KAF156 u ludzi ustąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby, a parazytemia uległa szybkiemu rozjaśnieniu u pacjentów z malarią żylną oraz u osób z malarią falciparum, w tym z zakażeniem pasożytami opornymi na artemisininę. Wskaźniki klirensu pasożyta po leczeniu KAF156 były nieco wolniejsze niż te związane z leczeniem artemizyniną we wrażliwych zakażeniach i były znacznie wolniejsze niż wskaźniki związane z leczeniem spiroindolonem KAE609 (cipargamin), które zapewnia najszybszy dotychczas zarejestrowany luz pasożyta, 15 ale były szybsze niż wskaźniki związane z leczeniem sulfadoksyną-pirymetaminą, atowakwon-proguanilem, chininą lub meflochiną w podatnych na infekcje.
Leki przeciwmalaryczne, które są szybko eliminowane (końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji, <3 dni) zazwyczaj nie mogą wyleczyć malarii falciparum w pojedynczej dawce 1, więc ogólna 28-dniowa stopa wyleczeń, skorygowana o wskaźnik klirensu, wynosi 67% po pojedynczej dawce. dawka KAF156 sugeruje klinicznie istotną siłę działania in vivo. Dla porównania, współczynniki twardnienia po krótkich cyklach pochodnych artemizyniny (<5 dni) są zwykle mniejsze niż 80% .16-18 Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich środków przeciwmalarycznych, oczekuje się, że KAF156 stanie się częścią schematu skojarzonego do leczenia malaria. Reakcje terapeutyczne na KAF156 (oceniane jako czas klirensu pasożyta i 28-dniowe tempo wyleczenia) były podobne u pacjentów z mutacjami PfMDR, PfCRT i K13 związanymi z opornością na aminochinolinę lub artemizyninę. Dane te sugerują, że KAF156 powinien być skuteczny przeciwko infekcjom opornym na wszystkie obecnie dostępne leki przeciwmalaryczne [hasła pokrewne: cardiomin b6, plny textylia instagram, aorta wstępująca ]

Powiązane tematy z artykułem: aorta wstępująca cardiomin b6 plny textylia instagram